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Les 3R dans la recherche préclinique

Ces dernières décennies, l’application systématique des principes des 3R «reduce, refine, replace» a entraîné des améliorations notables dans la recherche préclinique. Le recul des expériences sur animaux pourrait être encore plus marqué si les autorités reconnaissaient plus rapidement les méthodes de substitution. Mais quelles seraient les possibilités supplémentaires si les données des expériences in vivo étaient disponibles de manière centralisée et largement partagées?

1. La recherche préclinique est attentive aux principes des 3R

Ces dernières décennies, l’encouragement et l’application systématique des principes des 3R ont permis de remplacer de nombreuses expériences sur animaux par d’autres méthodes (replace), de réduire le nombre d’animaux utilisés (reduce) et de réduire à un minimum les contraintes auxquelles ils sont soumis (refine). Ces efforts se poursuivent sans relâche, car il n’est actuellement pas possible de renoncer dans tous les cas aux expériences sur animaux pour la recherche et le développement de nouvelles substances actives. Ainsi par exemple lorsqu’il s’agit d’examiner des organes complexes comme le cerveau ou l’interaction de différents organes. Mais l’expérimentation animale sert aussi, par exemple, à étudier si une nouvelle substance candidate agit efficacement contre un agent pathogène ou une tumeur et quelle dose peut être administrée en toute sécurité. Ces expériences sur animaux, c’est-à-dire la phase préclinique, sont prescrites par la loi: il faut d’abord faire la preuve d’une utilisation sûre et efficace chez l’animal avant d’avoir le droit de tester la substance active dans un essai clinique chez l’être humain.

Succès des méthodes de substitution à l’expérimentation animale

Entre-temps, toute une série de méthodes de substitution, par exemple des cultures cellulaires ou tissulaires humaines, sont employées à la place des expériences sur animaux. Les «organes sur puce» se basent sur des systèmes cellulaires en trois dimensions et offrent aussi de nouvelles possibilités de réduire à un minimum le nombre d’expériences sur animaux dont on a encore besoin. C’est ainsi qu’il est de nos jours possible de réunir et relier plusieurs organes sur une puce de la taille d’une clé USB, de manière à modéliser la dynamique d’un organisme humain. Des organoïdes obtenus sur des patient-e-s permettent en outre de reproduire d’importants aspects d’un organe humain, par exemple des segments d’intestin, en dehors de l’organisme vivant. Ils permettent de prédire les effets indésirables de candidats médicaments dans le corps humain. Ces progrès formidables peuvent contribuer à réduire encore le nombre d’expériences sur animaux. Mais ces méthodes de substitution exemptes d’animaux ne sont reconnues que si leurs résultats sont aussi fiables ou meilleurs que ceux de l’expérimentation animale.

La reconnaissance des méthodes de substitution est capitale

En raison de la complexité du contrôle et de la validation des méthodes de substitution, il faut parfois des années, voire des dizaines d’années, avant qu’une telle méthode soit reconnue par les autorités d’homologation en remplacement d’une expérience sur animaux employée jusqu’alors. À l’échelon international, plusieurs institutions ont été créées pour faire avancer la validation de ces méthodes de substitution. Ainsi par exemple le European Centre for the Validation of Alternative Methods (ECVAM) et, tout particulièrement, l’International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). L’ICH fait avancer l’harmonisation des critères d’autorisation des médicaments dans le monde entier et contribue aussi considérablement à faire reconnaître les méthodes de substitution à l’expérimentation animale par les autorités compétentes en Asie, en Europe et aux États-Unis.

2. Rendre exploitable le potentiel des mégadonnées et de l’intelligence artificielle pour les 3R dans la recherche préclinique

Utiliser les données actuelles et futures

Reconnaître les méthodes de substitution est une chose, mais quelles sont les possibilités potentielles des mégadonnées de faire avancer les 3R? Les mégadonnées renferment un potentiel encore en friche, susceptible d’accélérer et d’améliorer la recherche biomédicale. Mais comment cela peut-il fonctionner? Les résultats de la recherche sont publiés dans des revues scientifiques spécialisées, ainsi aussi les résultats de l’expérimentation animale. Cependant, les données issues des essais, par exemple les informations sur la méthode employée, les résultats concernant la dose à partir de laquelle un médicament a causé des effets secondaires ou a été efficace contre une maladie, ne sont disponibles nulle part sous une forme permettant aux scientifiques d’utiliser et de comparer les résultats d’études précédentes. Pour pouvoir tirer des enseignements d’expériences déjà réalisées sur des animaux, il faudrait que les données disponibles sur ces expériences, indépendamment du fait que les résultats aient été positifs ou négatifs, soient par exemple rassemblées et interconnectées sur une plateforme numérique de manière à ce que les chercheuses et chercheurs y aient accès facilement et rapidement. Un exemple: les comprimés se composent d’une substance active qui agit contre une maladie et d’excipients, des substances qui permettent de former et d’agglomérer le comprimé. Ces excipients ne doivent déclencher aucun effet toxique et doivent donc aussi être testés dans des expériences sur animaux. Comme on emploie largement les excipients dans la fabrication de comprimés, il serait utile de regrouper tous les tests toxicologiques dans une banque de données, de sorte que d’autres scientifiques des universités ou de l’industrie pharmaceutique puissent accéder aux résultats et s’en servir pour leurs propres applications, sans avoir à refaire les mêmes tests. On voit donc que les mégadonnées ne fournissent un bénéfice notable que si elles sont interconnectées et accessibles. Rendre ces données existantes utilisables par la collectivité signifie aussi mettre en route une évolution des mentalités et surmonter les silos qui existent au sein des institutions et entre les différentes institutions de recherche et entreprises.

L’utilisation de l’intelligence artificielle requiert de grands ensembles de données

Dès lors que de grandes quantités de données sont disponibles, la question de l’utilisation de l’intelligence artificielle (IA) se pose. En effet, l’interconnexion de données issues de l’expérimentation animale pourrait non seulement éviter de répéter les expériences, mais aussi permettre le développement de techniques et applications entièrement nouvelles. On pourrait par exemple utiliser l’intelligence artificielle pour modéliser des expériences sur animaux et prédire ainsi l’efficacité et la sécurité d’un médicament sans avoir à faire des essais sur l’animal. La majeure partie du développement traditionnel de médicaments (nombre de tests sur de potentielles substances actives candidates) se compose des phases «découverte» de nouvelles substances actives et «tests in vitro», par exemple en cultures cellulaires, de ces nouvelles substances. L’étape suivante consiste à tester un médicament potentiel chez l’animal avant de faire des essais cliniques chez l’être humain. L’intelligence artificielle pourrait considérablement contribuer à étendre la recherche in vitro et à éviter certaines expériences sur animaux à la phase préclinique, donc à en réduire encore le nombre. Elle renferme aussi le potentiel d’accélérer le processus de développement de médicaments, de l’idée à l’autorisation de mise sur le marché, et de découvrir des erreurs à un stade plus précoce du développement, de sorte que seules les substances candidates très prometteuses parviendraient à la phase clinique. Mais l’utilisation de l’intelligence artificielle requiert de grandes quantités de données et l’accès aux ensembles de données, sans oublier de veiller à la protection de la propriété intellectuelle. En outre, elle requiert surtout des scientifiques capables de l’utiliser de manière pertinente, d’évaluer les résultats obtenus et de prendre des décisions sur cette base.

3. Les premiers pas d’interconnexion des données ont été faits

L’industrie accomplit un travail pionnier pour réduire l’expérimentation animale

Dans le cadre d’un projet remarqué, avec le soutien de la Fédération européenne des associations et industries pharmaceutiques (EFPIA) et en coopération avec l’Agence européenne des produits chimiques (ECHA), quatre entreprises pharmaceutiques se sont associées pour lancer une initiative volontaire, à but non lucratif, de mise à disposition de données par l’industrie. Le but est de rendre accessible au public des données physico-chimiques, toxicologiques et écotoxicologiques de haute qualité sur des substances, des données qui sont archivées dans les entreprises mais non publiées jusqu’à présent. Étendre ainsi l’accès aux données sur les dangers de produits chimiques permet d’améliorer l’efficacité des instruments informatiques de prédiction des caractéristiques de substances chimiques. En outre, les scientifiques des universités et des entreprises pharmaceutiques pratiquant la recherche peuvent utiliser ces données pour des modèles, de manière à réduire peu à peu, voire éviter complètement les expériences sur animaux portant sur des substances chimiques. L’ECHA a accepté de soutenir cette initiative et de faire office de courtier et de plateforme neutre pour la diffusion de ces données. Actuellement, une phase de test est en cours. L’ECHA, l’EFPIA et les entreprises Boehringer Ingelheim, F. Hoffmann-La Roche, Johnson & Johnson et Merck KGaA y participent. Le but est de créer un programme auquel participent d’autres entreprises et que celles-ci mettent leurs données archivées à disposition.

Faire progresser les 3R à l’aide de plateformes de données

Heute erfolgt die Erfassung, Speicherung und gemeinsame Nutzung komplexer Datensätze in Pharmaunternehmen oft auf der Grundlage von Tabellenkalkulationen. Die Plattform PreDICT (Preclinical Data Integration and Capture Tool) von AstraZeneca wurde in Zusammenarbeit mit dem Datenanalyseunternehmen Tessella entwickelt. Dabei wurde zunächst eine Reihe von Datenstandards definiert, mit denen sich In-vivo-Studiendaten aus allen Forschungsbereichen klar und vollständig darstellen lassen. Erfasst und analysiert wurden präklinische pharmakokinetische Daten (diese Daten beschreiben die Gesamtheit aller Prozesse, denen ein Arzneistoff im Körper unterliegt, wie die Aufnahme des Arzneistoffes, die Verteilung im Körper sowie der biochemische Um- und Abbau), pharmakodynamische Daten (Daten zu unerwünschten Wirkungen und zur richtigen Dosierung, um die erwünschte Wirkung im Körper zu erzielen) sowie Wirksamkeitsdaten. Das System gewährleistet Datenintegrität und ermöglicht Wissenschaftlern, In-vivo-Datensätze für die Vorhersage optimaler Dosierungen und Zeitpläne in klinischen Studien schnell zu finden, zu integrieren und gemeinsam zu nutzen. Nebst Zeitersparnissen, einer Reduzierung von Outsourcing-Kosten und vereinfachten Arbeitsabläufen konnten auch eine signifikante Verbesserung der Datenqualität und ein erhöhtes Vertrauen in die Daten festgestellt werden. Der schnelle Zugriff zu qualitativ hochwertigen Daten macht es für Forschende wesentlich einfacher, Modelle für das Verhalten von Arzneimitteln in realen Organismen zu entwickeln. Die Vorhersagen dieser Modelle sollen zudem In-vivo-Experimente teilweise gänzlich ersetzen oder dazu genutzt werden, um pro eingesetztes Tier ein Maximum an Erkenntnissen zu gewinnen sowie die Zahl der eingesetzten Tiere zu verringern.

Reduce

La possibilité d’accéder à de grandes quantités de données aide les scientifiques à optimiser le design de leurs expériences, de manière à tirer un maximum de résultats de chaque animal utilisé. L’accès aux données d’archives aide à éviter la répétition d’expériences in vivo déjà réalisées et à réduire le nombre d’animaux utilisés dans les nouvelles études, par exemple grâce à la réutilisation des données du groupe témoin d’une étude précédente comparable.

Replace

L’accès rapide à des données de haute qualité permet aux chercheuses et chercheurs de développer plus facilement des modèles de comportement de substances actives dans l’organisme vivant. Mieux les données in vivo sont tenues à jour, plus il est probable d’obtenir des modèles de prévisions fiables susceptibles de remplacer les expériences in vivo.

Refine

La banque de données permet de regrouper les ensembles de données de nombreuses études précédentes pour faire une méta-analyse et fournit un aperçu complet de la manière dont les animaux ont été utilisés. Cela aide à améliorer les expériences in vivo.

Utiliser les mégadonnées pour améliorer la recherche et la sécurité des patient-e-s

Avec le soutien de diverses entreprises pharmaceutiques et partenaires universitaires, l’entreprise technologique GMV a créé, dans le cadre de eTRANSAFE, une plateforme technique de données biomédicales qui vise à améliorer le développement de nouveaux médicaments et leur sécurité pour les patient-e-s. L’objectif général de eTRANSAFE était d’améliorer considérablement la prévisibilité, la faisabilité et la fiabilité de l’évaluation de sécurité au cours du processus de développement de médicaments. On y est parvenu grâce au développement de la plateforme de toxicité eTRANSAFE: celle-ci réunit des banques de données précliniques et cliniques dans une infrastructure de données intégrée et les combine avec des outils de calcul et de visualisation innovants. Cela a permis de générer une quantité de données biomédicales suffisante pour tirer des conclusions à l’aide de technologies qui traitent les mégadonnées. Les bénéfices du projet sont d’accroître l’efficience des études, de raccourcir la durée des travaux de recherche et d’optimiser les résultats portant sur la toxicité. Une partie du projet consiste à comparer les essais précliniques et cliniques, de manière à pouvoir mieux prédire les effets chez l’être humain à la phase clinique.

eTRANSAFE: un projet de l’«Innovative Medicines Initiative»

eTRANSAFE a été lancé dans le cadre de l’«Innovative Medicines Initiative (IMI)», la plus grande initiative en partenariat public-privé d’Europe, soutenue entre autres par le programme de recherche et d’innovation de l’Union européenne Horizon 2020 et la Fédération européenne des associations et industries pharmaceutiques (EFPIA). Le projet visait, dans le respect de techniques de gouvernance des données, à rendre disponibles de grandes quantités de données précliniques et cliniques. Une condition était la disponibilité d’ensembles de données pertinentes et de haute qualité. Pour pouvoir utiliser ces données de manière optimale, il a fallu relever des défis de taille, par exemple encourager l’échange d’informations entre des organisations concurrentes ou encore favoriser le contrôle adéquat, la standardisation et la critique de la qualité des données.

Source: Innovative Medicines Initiative

4. En dialogue, transformer les mentalités pour faire avancer les 3R à l’aide des mégadonnées

Les exemples cités illustrent l’engagement de l’industrie pharmaceutique dans la recherche de nouvelles voies de partage et de mise à disposition des données pour les chercheuses et chercheurs, ainsi que dans le renforcement de l’utilisation des possibilités des mégadonnées et de l’intelligence artificielle, y compris dans la recherche préclinique. Cela permet d’entamer un nouveau chapitre de progrès notables dans les 3R. Les résultats de la recherche fondamentale bénéficient aussi aux patient-e-s. C’est ainsi, par exemple, que des méthodes numériques ont permis et permettent d’étudier largement les structures et le fonctionnement du coronavirus.

La transformation numérique est largement présente dans la société, mais il convient de mieux en exploiter les chances dans la recherche sur les médicaments. Cela ne sera cependant possible que si les données de la recherche préclinique sont largement disponibles.

Interpharma veut encourager le dialogue sur l’interconnexion des données dans le domaine préclinique et contribuer à faire progresser cette thématique importante en Suisse et dans le contexte international. Pour pouvoir exploiter le potentiel des mégadonnées et de l’intelligence artificielle afin de remplacer l’expérimentation animale dans le développement de médicaments et de traitements, nous avons besoin en particulier d’une transformation des mentalités, d’une coopération de tous les chercheurs et chercheuses et de mesures politiques adéquates (reconnaissance de nouvelles méthodes de substitution et de l’intelligence artificielle), ainsi que de la protection de la propriété intellectuelle.

5. Ce que disent les expert-e-s

Interpharma veut encourager le dialogue sur l’interconnexion des données dans le domaine préclinique et contribuer à faire progresser cette thématique importante en Suisse et dans le contexte international.

Pr. Dr. Dr. Michael O. Hottiger

Chaire de biologie moléculaire et biochimie à la VSF/MNF de l’Université de Zurich; président de l’association «Recherche pour la vie»

Dr méd. vét. / MLaw Julika Fitzi-Rathgen

Service spécialisé Expérimentation animale et Conseil vétérinaire, Protection Suisse des Animaux PSA

Nathalie Stieger

F. Hoffmann-La Roche Ltd Head of Government Affairs

Dr. Joachim Coenen

DVM, DABT Senior Expert Animal Science and Welfare SQ-Corporate Animal Affairs Groupe Merck

Hans Wyss

Directeur de l’Office fédéral de la sécurité alimentaire et des affaires vétérinaires

Dans quelle mesure est-il nécessaire, pour faire progresser les 3R, de créer des plateformes et des coopérations pour permettre aux scientifiques d’accéder aux données de la recherche préclinique, entre autres sur des animaux, et de les utiliser?

Les connaissances liées aux 3R se basent en majeure partie sur les résultats de la recherche fondamentale, mais en particulier dans le domaine de la réduction et de l’optimisation, ceux-ci ne sont souvent pas disponibles ou pas publiés (la situation est nettement meilleure pour les méthodes de substitution). Pour faire avancer la mise en œuvre des principes des 3R, il faut donc d’urgence relever des données dans les trois domaines des 3R. Cela nous permettra de regrouper nos connaissances et d’améliorer la protection des animaux tout en favorisant le progrès scientifique.

Quelles sont les chances de faire avancer cette thématique en Suisse?

Les perspectives me semblent très prometteuses. Par exemple, à l’Université de Zurich, un projet est actuellement en préparation dont le but est de collecter et d’utiliser des données sous une forme structurée. Des données bien structurées sont décisives pour développer des algorithmes d’intelligence artificielle (IA) pertinents. Les algorithmes de l’IA sont déjà actuellement utilisés dans des domaines comme celui de la toxicologie. À l’avenir, de nouveaux algorithmes pourraient permettre aux propriétaires d’animaux et aux scientifiques de surveiller le bien-être d’animaux de manière non invasive.

Qui doit être pour vous l’organisme responsable/l’initiateur d’une telle plateforme?

Il serait judicieux qu’une organisation nationale coordonne en Suisse la collecte, la sauvegarde et la mise à disposition des données. Il serait souhaitable que le Centre national de compétence 3R joue un rôle clé dans la mise en place de l’infrastructure de données. Pour cela, il faudrait que des scientifiques, entreprises pharmaceutiques, instituts de recherche, organisations gouvernementales, autorités de surveillance et organisations d’utilité publique coopèrent. Cette coopération serait décisive pour le succès de ce projet.

Dans quelle mesure est-il nécessaire, pour faire progresser les 3R, de créer des plateformes et des coopérations pour permettre aux scientifiques d’accéder aux données de la recherche préclinique, entre autres sur des animaux, et de les utiliser?

Depuis des années, la protection des animaux s’efforce d’obtenir un préenregistrement des travaux scientifiques impliquant des animaux. Il serait très utile que les expériences sur animaux n’aient pas besoin d’être répétées ou que cela soit interdit si on n’a pas pu en tirer les connaissances souhaitées. On pourrait éviter de répéter l’expérimentation animale pour des questions identiques et épargner ainsi bien des souffrances aux animaux.

Quelles sont les chances de faire avancer cette thématique en Suisse?

En principe, toutes les institutions impliquées sont d’accord sur le fait qu’il existe un besoin de plateformes de ce type et, pour ce qui est des 3R, qu’il serait judicieux et nécessaire de les mettre en œuvre le plus vite possible. Je ne sais pas pourquoi cela avance si lentement, mais il y a déjà depuis assez longtemps des idées et initiatives en ce sens.

Qui doit être pour vous l’organisme responsable/l’initiateur d’une telle plateforme?

En principe, il est en premier lieu dans l’intérêt des chercheuses et chercheurs de mettre en œuvre les 3R au mieux et le plus vite possible. En fait partie aussi la réduction de l’expérimentation animale que des plateformes de ce type feraient certainement progresser. Je vois des possibilités de coopération avec le Centre de compétence 3R et bien sûr, la Protection Suisse des Animaux PSA soutiendra une telle initiative autant que faire se peut par ses moyens.

Dans quelle mesure est-il nécessaire, pour faire progresser les 3R, de créer des plateformes et des coopérations pour permettre aux scientifiques d’accéder aux données de la recherche préclinique, entre autres sur des animaux, et de les utiliser?

Ces coopérations renferment le potentiel de promouvoir considérablement les principes des 3R. Les données ainsi accessibles peuvent aider à développer des modèles prédictifs informatisés et d’autres méthodes de substitution afin de réduire la dépendance vis-à-vis de l’expérimentation animale et d’éviter des expériences sur animaux.

Quelles sont les chances de faire avancer cette thématique en Suisse?

Il y a déjà des initiatives de ce type au niveau de l’UE. L’année passée, des entreprises, dont Roche, ont lancé une coopération pour publier des données avec le soutien de l’EFPIA et de la European Chemicals Agency. La banque de données contient à présent des informations sur 94 substances. On pourrait aussi soutenir et réaliser des initiatives similaires en Suisse.

Qui doit être pour vous l’organisme responsable/l’initiateur d’une telle plateforme?

L’industrie pharmaceutique a assumé un rôle de leader pour ce projet, car elle dispose de données physico-chimiques et toxicologiques sur des substances chimiques qui n’ont plus de valeur économique pour elle. Mais pour épuiser entièrement le potentiel de plateformes de ce type, il faut que tous les acteurs pertinents soient impliqués, par exemple les autorités et la recherche.

Dans quelle mesure est-il nécessaire, pour faire progresser les 3R, de créer des plateformes et des coopérations pour permettre aux scientifiques d’accéder aux données de la recherche préclinique, entre autres sur des animaux, et de les utiliser?

Absolument nécessaire. Cela permet de réutiliser et de perfectionner les données et modèles existants, facilite l’échange de méthodes pour améliorer le bien-être animal et favorise le développement de méthodes de substitution à l’expérimentation animale. Mais il y a des conditions essentielles, par exemple les normes, la protection des données, l’échange des données et la disponibilité de ressources.

Quelles sont les chances de faire avancer cette thématique en Suisse?

Fin août, le journal «Handelsblatt» titrait: «Novartis en pointe dans l’utilisation de l’IA pour la recherche pharmaceutique», Roche mise aussi grandement sur l’IA. L’intensité de la recherche, l’engagement pour la protection des animaux et l’acceptation de l’expérimentation animale prédestinent les entreprises suisses à développer l’IA.

Qui doit être pour vous l’organisme responsable/l’initiateur d’une telle plateforme?

Pour moi, les entreprises pharmaceutiques suisses doivent diriger le projet, mais il faut que les autorités d’homologation soient impliquées. Je pense que le 3RCC serait le coordinateur idéal. Bien sûr, un tel projet ne peut réussir que si des scientifiques de différentes disciplines, travaillant dans l’industrie, les universités ou les start-up (p. ex. Exscientia), le soutiennent.

Dans quelle mesure est-il nécessaire, pour faire progresser les 3R, de créer des plateformes et des coopérations pour permettre aux scientifiques d’accéder aux données de la recherche préclinique, entre autres sur des animaux, et de les utiliser?

L’analyse de données utilisées au-delà d’un groupe de recherche peut déclencher des progrès scientifiques et faire ainsi progresser les 3R. J’entends par là explicitement aussi la publication de résultats d’études qui n’ont pas été couronnées de succès. Pour cela, il faut s’efforcer de partager les données par le biais de plateformes et de coopérations de manière à assurer que toutes les expériences impliquant des animaux apportent un maximum de résultats.

Quelles sont les chances de faire avancer cette thématique en Suisse?

Aussi bien les chercheuses et chercheurs que le grand public souhaitent à juste titre la transparence de l’expérimentation animale. C’est pourquoi l’OSAV étudie la possibilité d’étendre judicieusement les devoirs de publication, par exemple sur le but, les procès-verbaux et les résultats des expériences sur animaux.

Qui doit être pour vous l’organisme responsable/l’initiateur d’une telle plateforme?

Cela dépend certainement des exigences auxquelles cette plateforme doit satisfaire. S’il s’agit de données issues de l’industrie, celle-ci connaît bien ces données et en est propriétaire du point de vue juridique. Dans ce cas, des consortiums industriels pourraient développer et exploiter la plateforme avec la participation des autorités.