Peut-on interconnecter les données de la recherche préclinique et donner un coup de pouce aux objectifs des 3R?

1. La recherche préclinique est attentive aux principes des 3R

Ces dernières décennies, l’encouragement et l’application systématique des principes des 3R ont permis de remplacer de nombreuses expériences sur animaux par d’autres méthodes (replace), de réduire le nombre d’animaux utilisés (reduce) et de réduire à un minimum les contraintes auxquelles ils sont soumis (refine). Ces efforts se poursuivent sans relâche, car il n’est actuellement pas possible de renoncer dans tous les cas aux expériences sur animaux pour la recherche et le développement de nouvelles substances actives. Ainsi par exemple lorsqu’il s’agit d’examiner des organes complexes comme le cerveau ou l’interaction de différents organes. Mais l’expérimentation animale sert aussi, par exemple, à étudier si une nouvelle substance candidate agit efficacement contre un agent pathogène ou une tumeur et quelle dose peut être administrée en toute sécurité. Ces expériences sur animaux, c’est-à-dire la phase préclinique, sont prescrites par la loi: il faut d’abord faire la preuve d’une utilisation sûre et efficace chez l’animal avant d’avoir le droit de tester la substance active dans un essai clinique chez l’être humain.

Succès des méthodes de substitution à l’expérimentation animale

Entre-temps, toute une série de méthodes de substitution, par exemple des cultures cellulaires ou tissulaires humaines, sont employées à la place des expériences sur animaux. Les «organes sur puce» se basent sur des systèmes cellulaires en trois dimensions et offrent aussi de nouvelles possibilités de réduire à un minimum le nombre d’expériences sur animaux dont on a encore besoin. C’est ainsi qu’il est de nos jours possible de réunir et relier plusieurs organes sur une puce de la taille d’une clé USB, de manière à modéliser la dynamique d’un organisme humain. Des organoïdes obtenus sur des patient-e-s permettent en outre de reproduire d’importants aspects d’un organe humain, par exemple des segments d’intestin, en dehors de l’organisme vivant. Ils permettent de prédire les effets indésirables de candidats médicaments dans le corps humain. Ces progrès formidables peuvent contribuer à réduire encore le nombre d’expériences sur animaux. Mais ces méthodes de substitution exemptes d’animaux ne sont reconnues que si leurs résultats sont aussi fiables ou meilleurs que ceux de l’expérimentation animale.

La reconnaissance des méthodes de substitution est capitale

En raison de la complexité du contrôle et de la validation des méthodes de substitution, il faut parfois des années, voire des dizaines d’années, avant qu’une telle méthode soit reconnue par les autorités d’homologation en remplacement d’une expérience sur animaux employée jusqu’alors. À l’échelon international, plusieurs institutions ont été créées pour faire avancer la validation de ces méthodes de substitution. Ainsi par exemple le European Centre for the Validation of Alternative Methods (ECVAM) et, tout particulièrement, l’International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). L’ICH fait avancer l’harmonisation des critères d’autorisation des médicaments dans le monde entier et contribue aussi considérablement à faire reconnaître les méthodes de substitution à l’expérimentation animale par les autorités compétentes en Asie, en Europe et aux États-Unis.

2. Rendre exploitable le potentiel des mégadonnées et de l’intelligence artificielle pour les 3R dans la recherche préclinique

Utiliser les données actuelles et futures

Reconnaître les méthodes de substitution est une chose, mais quelles sont les possibilités potentielles des mégadonnées de faire avancer les 3R? Les mégadonnées renferment un potentiel encore en friche, susceptible d’accélérer et d’améliorer la recherche biomédicale. Mais comment cela peut-il fonctionner? Les résultats de la recherche sont publiés dans des revues scientifiques spécialisées, ainsi aussi les résultats de l’expérimentation animale. Cependant, les données issues des essais, par exemple les informations sur la méthode employée, les résultats concernant la dose à partir de laquelle un médicament a causé des effets secondaires ou a été efficace contre une maladie, ne sont disponibles nulle part sous une forme permettant aux scientifiques d’utiliser et de comparer les résultats d’études précédentes. Pour pouvoir tirer des enseignements d’expériences déjà réalisées sur des animaux, il faudrait que les données disponibles sur ces expériences, indépendamment du fait que les résultats aient été positifs ou négatifs, soient par exemple rassemblées et interconnectées sur une plateforme numérique de manière à ce que les chercheuses et chercheurs y aient accès facilement et rapidement. Un exemple: les comprimés se composent d’une substance active qui agit contre une maladie et d’excipients, des substances qui permettent de former et d’agglomérer le comprimé. Ces excipients ne doivent déclencher aucun effet toxique et doivent donc aussi être testés dans des expériences sur animaux. Comme on emploie largement les excipients dans la fabrication de comprimés, il serait utile de regrouper tous les tests toxicologiques dans une banque de données, de sorte que d’autres scientifiques des universités ou de l’industrie pharmaceutique puissent accéder aux résultats et s’en servir pour leurs propres applications, sans avoir à refaire les mêmes tests. On voit donc que les mégadonnées ne fournissent un bénéfice notable que si elles sont interconnectées et accessibles. Rendre ces données existantes utilisables par la collectivité signifie aussi mettre en route une évolution des mentalités et surmonter les silos qui existent au sein des institutions et entre les différentes institutions de recherche et entreprises.

L’utilisation de l’intelligence artificielle requiert de grands ensembles de données

Dès lors que de grandes quantités de données sont disponibles, la question de l’utilisation de l’intelligence artificielle (IA) se pose. En effet, l’interconnexion de données issues de l’expérimentation animale pourrait non seulement éviter de répéter les expériences, mais aussi permettre le développement de techniques et applications entièrement nouvelles. On pourrait par exemple utiliser l’intelligence artificielle pour modéliser des expériences sur animaux et prédire ainsi l’efficacité et la sécurité d’un médicament sans avoir à faire des essais sur l’animal. La majeure partie du développement traditionnel de médicaments (nombre de tests sur de potentielles substances actives candidates) se compose des phases «découverte» de nouvelles substances actives et «tests in vitro», par exemple en cultures cellulaires, de ces nouvelles substances. L’étape suivante consiste à tester un médicament potentiel chez l’animal avant de faire des essais cliniques chez l’être humain. L’intelligence artificielle pourrait considérablement contribuer à étendre la recherche in vitro et à éviter certaines expériences sur animaux à la phase préclinique, donc à en réduire encore le nombre. Elle renferme aussi le potentiel d’accélérer le processus de développement de médicaments, de l’idée à l’autorisation de mise sur le marché, et de découvrir des erreurs à un stade plus précoce du développement, de sorte que seules les substances candidates très prometteuses parviendraient à la phase clinique. Mais l’utilisation de l’intelligence artificielle requiert de grandes quantités de données et l’accès aux ensembles de données, sans oublier de veiller à la protection de la propriété intellectuelle. En outre, elle requiert surtout des scientifiques capables de l’utiliser de manière pertinente, d’évaluer les résultats obtenus et de prendre des décisions sur cette base.

3. Les premiers pas d’interconnexion des données ont été faits

L’industrie accomplit un travail pionnier pour réduire l’expérimentation animale

Dans le cadre d’un projet remarqué, avec le soutien de la Fédération européenne des associations et industries pharmaceutiques (EFPIA) et en coopération avec l’Agence européenne des produits chimiques (ECHA), quatre entreprises pharmaceutiques se sont associées pour lancer une initiative volontaire, à but non lucratif, de mise à disposition de données par l’industrie. Le but est de rendre accessible au public des données physico-chimiques, toxicologiques et écotoxicologiques de haute qualité sur des substances, des données qui sont archivées dans les entreprises mais non publiées jusqu’à présent. Étendre ainsi l’accès aux données sur les dangers de produits chimiques permet d’améliorer l’efficacité des instruments informatiques de prédiction des caractéristiques de substances chimiques. En outre, les scientifiques des universités et des entreprises pharmaceutiques pratiquant la recherche peuvent utiliser ces données pour des modèles, de manière à réduire peu à peu, voire éviter complètement les expériences sur animaux portant sur des substances chimiques. L’ECHA a accepté de soutenir cette initiative et de faire office de courtier et de plateforme neutre pour la diffusion de ces données. Actuellement, une phase de test est en cours. L’ECHA, l’EFPIA et les entreprises Boehringer Ingelheim, F. Hoffmann-La Roche, Johnson & Johnson et Merck KGaA y participent. Le but est de créer un programme auquel participent d’autres entreprises et que celles-ci mettent leurs données archivées à disposition.

Faire progresser les 3R à l’aide de plateformes de données

Heute erfolgt die Erfassung, Speicherung und gemeinsame Nutzung komplexer Datensätze in Pharmaunternehmen oft auf der Grundlage von Tabellenkalkulationen. Die Plattform PreDICT (Preclinical Data Integration and Capture Tool) von AstraZeneca wurde in Zusammenarbeit mit dem Datenanalyseunternehmen Tessella entwickelt. Dabei wurde zunächst eine Reihe von Datenstandards definiert, mit denen sich In-vivo-Studiendaten aus allen Forschungsbereichen klar und vollständig darstellen lassen. Erfasst und analysiert wurden präklinische pharmakokinetische Daten (diese Daten beschreiben die Gesamtheit aller Prozesse, denen ein Arzneistoff im Körper unterliegt, wie die Aufnahme des Arzneistoffes, die Verteilung im Körper sowie der biochemische Um- und Abbau), pharmakodynamische Daten (Daten zu unerwünschten Wirkungen und zur richtigen Dosierung, um die erwünschte Wirkung im Körper zu erzielen) sowie Wirksamkeitsdaten. Das System gewährleistet Datenintegrität und ermöglicht Wissenschaftlern, In-vivo-Datensätze für die Vorhersage optimaler Dosierungen und Zeitpläne in klinischen Studien schnell zu finden, zu integrieren und gemeinsam zu nutzen. Nebst Zeitersparnissen, einer Reduzierung von Outsourcing-Kosten und vereinfachten Arbeitsabläufen konnten auch eine signifikante Verbesserung der Datenqualität und ein erhöhtes Vertrauen in die Daten festgestellt werden. Der schnelle Zugriff zu qualitativ hochwertigen Daten macht es für Forschende wesentlich einfacher, Modelle für das Verhalten von Arzneimitteln in realen Organismen zu entwickeln. Die Vorhersagen dieser Modelle sollen zudem In-vivo-Experimente teilweise gänzlich ersetzen oder dazu genutzt werden, um pro eingesetztes Tier ein Maximum an Erkenntnissen zu gewinnen sowie die Zahl der eingesetzten Tiere zu verringern.

Utiliser les mégadonnées pour améliorer la recherche et la sécurité des patient-e-s

Avec le soutien de diverses entreprises pharmaceutiques et partenaires universitaires, l’entreprise technologique GMV a créé, dans le cadre de eTRANSAFE, une plateforme technique de données biomédicales qui vise à améliorer le développement de nouveaux médicaments et leur sécurité pour les patient-e-s. L’objectif général de eTRANSAFE était d’améliorer considérablement la prévisibilité, la faisabilité et la fiabilité de l’évaluation de sécurité au cours du processus de développement de médicaments. On y est parvenu grâce au développement de la plateforme de toxicité eTRANSAFE: celle-ci réunit des banques de données précliniques et cliniques dans une infrastructure de données intégrée et les combine avec des outils de calcul et de visualisation innovants. Cela a permis de générer une quantité de données biomédicales suffisante pour tirer des conclusions à l’aide de technologies qui traitent les mégadonnées. Les bénéfices du projet sont d’accroître l’efficience des études, de raccourcir la durée des travaux de recherche et d’optimiser les résultats portant sur la toxicité. Une partie du projet consiste à comparer les essais précliniques et cliniques, de manière à pouvoir mieux prédire les effets chez l’être humain à la phase clinique.

4. En dialogue, transformer les mentalités pour faire avancer les 3R à l’aide des mégadonnées

Les exemples cités illustrent l’engagement de l’industrie pharmaceutique dans la recherche de nouvelles voies de partage et de mise à disposition des données pour les chercheuses et chercheurs, ainsi que dans le renforcement de l’utilisation des possibilités des mégadonnées et de l’intelligence artificielle, y compris dans la recherche préclinique. Cela permet d’entamer un nouveau chapitre de progrès notables dans les 3R. Les résultats de la recherche fondamentale bénéficient aussi aux patient-e-s. C’est ainsi, par exemple, que des méthodes numériques ont permis et permettent d’étudier largement les structures et le fonctionnement du coronavirus.

La transformation numérique est largement présente dans la société, mais il convient de mieux en exploiter les chances dans la recherche sur les médicaments. Cela ne sera cependant possible que si les données de la recherche préclinique sont largement disponibles.

Interpharma veut encourager le dialogue sur l’interconnexion des données dans le domaine préclinique et contribuer à faire progresser cette thématique importante en Suisse et dans le contexte international. Pour pouvoir exploiter le potentiel des mégadonnées et de l’intelligence artificielle afin de remplacer l’expérimentation animale dans le développement de médicaments et de traitements, nous avons besoin en particulier d’une transformation des mentalités, d’une coopération de tous les chercheurs et chercheuses et de mesures politiques adéquates (reconnaissance de nouvelles méthodes de substitution et de l’intelligence artificielle), ainsi que de la protection de la propriété intellectuelle.